Κύριος > Υπόταση

2.1.2.2. Φάρμακα που επηρεάζουν αδρενεργικές συνάψεις

Η μετάδοση διέγερσης από τις μεταγαγγλικές νευρικές απολήξεις του συμπαθητικού νευρικού συστήματος στα κύτταρα των τελεστικών οργάνων πραγματοποιείται κυρίως από τη νορεπινεφρίνη. Το αρχικό προϊόν της βιοσύνθεσης της νορεπινεφρίνης είναι το απαραίτητο αμινοξύ φαινυλαλανίνη, η οποία υδροξυλιώνεται στο ήπαρ και μετατρέπεται σε τυροσίνη (η τυροσίνη μπορεί επίσης να παρέχεται με τροφή). Η τυροσίνη στο κυτταρόπλασμα του νευρικού άκρου οξειδώνεται σε διοξυφαινυλαλανίνη (DOPA) και αποκαρβοξυλιώνεται. Η ντοπαμίνη που σχηματίζεται σε ορισμένες δομές του εγκεφάλου, για παράδειγμα, στο εξωπυραμιδικό σύστημα, είναι μεσολαβητής. Με τη βοήθεια ενός ειδικού συστήματος μεταφοράς, η ντοπαμίνη μεταφέρεται στο κυστίδιο, όπου η υδροξυλάση της ντοπαμίνης τη μετατρέπει σε νορεπινεφρίνη.

Υπάρχουν τρία κλάσματα της νορεπινεφρίνης στις απολήξεις των νεύρων: ένα ασταθές ταμείο, το οποίο απελευθερώνεται από το κυστίδιο στο κυτόπλασμα, και στη συνέχεια στη συναπτική σχισμή όταν φτάνει μια νευρική ώθηση. ένα σταθερό (αποθεματικό) ταμείο, το οποίο παραμένει μέχρι την εξάντληση του ασταθούς ταμείου του κυστιδίου, και το κυτταροπλασματικό ελεύθερο κλάσμα, το οποίο αποτελείται από νορεπινεφρίνη, που δεν έχει κατατεθεί στα κυστίδια (όταν είναι κορεσμένα). Το τελευταίο αναπληρώνεται επίσης από μόρια μεσολαβητή που απορροφώνται από τη συναπτική σχισμή ("επαναπρόσληψη").

Στις νευρικές απολήξεις, η βιοσύνθεση τελειώνει με νορεπινεφρίνη. Τα επινεφρίδια των χρωμοφινών μεθυλικές νορεπινεφρίνη, μετατρέπουν την σε αδρεναλίνη.

Η αδρεναλίνη, η νορεπινεφρίνη, η ντοπαμίνη και άλλες παρόμοιες αμίνες που περιέχουν μια ομάδα οξυγόνου στις θέσεις 3, 4 στον δακτύλιο βενζολίου ονομάζονται κατεχολαμίνες ("κατεχόλη" σημαίνει ορθοξυβενζόλιο).

Η φυσιολογική λειτουργία της σύναψης εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τα συστήματα μεταφοράς που μεταφέρουν ντοπαμίνη και νορεπινεφρίνη από το κυτταρόπλασμα στο κυστίδιο και αντιστρέφουν (ή νευρωνική) πρόσληψη νορεπινεφρίνης (περίπου 70%) από αδρενεργικά άκρα από τη συναπτική σχισμή.

Στο κυτταρόπλασμα του άκρου των νεύρων, η νορεπινεφρίνη καταστρέφεται (αποαμινοποιείται) από μονοαμινοξειδάση (ΜΑΟ), εκτός από το κλάσμα που εναποτίθεται στα κυστίδια, στη συναπτική σχισμή από κατεχολομεθυλοτρανσφεράση (COMT). Το τελευταίο καταστρέφει επίσης τις κατεχολαμίνες που κυκλοφορούν στο αίμα.

Εντοπισμός, τύποι και λειτουργίες των αδρενεργικών υποδοχέων. Οι επινεφριδιακοί υποδοχείς βρίσκονται εν μέρει στα κύτταρα των τελεστών οργάνων, ενδομυρισμένοι από τις μεταγαγγλιοϊκές ίνες του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και εν μέρει εκτός των συνάψεων. Ξεχωρίστε (α και β-αδρενεργικούς υποδοχείς, καθένας από τους οποίους έχει 2 τύπους - α 1, ένα 2 και β 1, σι 2:

ένα 1-οι αδρενεργικοί υποδοχείς εντοπίζονται στις μετασυναπτικές μεμβράνες.

ένα 2-αδρενεργικοί υποδοχείς - τοποθετημένοι προσυναπτικά στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στα αδρενεργικά άκρα, καθώς και εξωσυναπτικά στο αγγειακό τοίχωμα.

ένα 1-οι αδρενεργικοί υποδοχείς αντιπροσωπεύονται ευρέως:

1) σε σκάφη · Ο ενθουσιασμός τους περιορίζει τα αγγεία του δέρματος, των βλεννογόνων, της κοιλιακής κοιλότητας και αυξάνει την αρτηριακή πίεση.

2) στον ακτινικό μυ της ίριδας. Όταν ενεργοποιηθεί, οι μυϊκοί συστέλλονται και ο μαθητής διαστέλλεται, αλλά η ενδοφθάλμια πίεση δεν αυξάνεται.

3) στο γαστρεντερικό σωλήνα - η διέγερση αυτών των υποδοχέων μειώνει τον τόνο και την κινητικότητα των εντέρων, αλλά ενισχύει τη συστολή των σφιγκτήρων.

4) στους λείους μυς των περιφερικών βρόγχων. διέγερση α 1-Οι υποδοχείς σε αυτήν την περιοχή οδηγούν σε μείωση του αυλού των περιφερικών αεραγωγών.

ένα 2-Οι αδρενεργικοί υποδοχείς, μέσω ενός μηχανισμού αρνητικής ανάδρασης, ρυθμίζουν την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης. με διέγερση κεντρικής προσυναπτικής α 2-αδρενεργικοί υποδοχείς, το αγγειοκινητικό κέντρο αναστέλλεται και η αρτηριακή πίεση μειώνεται. ενεργοποίηση του περιφερειακού προσυναπτικού α 2-Οι αδρενεργικοί υποδοχείς αναστέλλουν την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης στη συναπτική σχισμή, η οποία οδηγεί σε πτώση της αρτηριακής πίεσης. Εξαιρετικά συναπτικό α 2- Οι αδρενεργικοί υποδοχείς εντοπίζονται στο εσωτερικό στρώμα των αιμοφόρων αγγείων και διεγείρονται από την αδρεναλίνη που κυκλοφορεί στο αίμα. Ταυτόχρονα, τα αιμοφόρα αγγεία στενεύουν και η αρτηριακή πίεση αυξάνεται.

Μετασυναπτική β 1-οι αδρενεργικοί υποδοχείς εντοπίζονται στον καρδιακό μυ. Ο ενθουσιασμός τους αυξάνει όλες τις λειτουργίες της καρδιάς: αυτοματισμός, αγωγιμότητα, διέγερση, συσταλτικότητα. Η συχνότητα (ταχυκαρδία) και η ισχύς των καρδιακών συστολών αυξάνονται και η κατανάλωση οξυγόνου από το μυοκάρδιο αυξάνεται. Με καταπίεση β 1-αδρενεργικοί υποδοχείς αναπτύσσουν αντίθετα αποτελέσματα: βραδυκαρδία, μειωμένη συσταλτικότητα. καρδιακή παροχή και ζήτηση οξυγόνου καρδιάς. Μετασυναπτική β 2-Οι αδρενεργικοί υποδοχείς είναι χαρακτηριστικοί των μυών των βρόγχων, των αγγείων των σκελετικών μυών, του μυομητρίου. Διέγερση β 2-Οι βρογχικοί αδρενεργικοί υποδοχείς οδηγούν στην επέκτασή τους. Ο μηχανισμός αυτού του αποτελέσματος έχει ως εξής: διέγερση β 2-Οι αδρενεργικοί υποδοχείς ενεργοποιούν την αδενυλική κυκλάση, συσσωρεύουν cAMP, το οποίο δεσμεύει το ελεύθερο ασβέστιο, μια μείωση των επιπέδων ασβεστίου οδηγεί σε χαλάρωση των βρογχικών μυών. Κάτι παρόμοιο συμβαίνει στο ιστιοκύτταρο (δέσμευση ασβεστίου cAMP και μεμβράνη μπλοκ), ως αποτέλεσμα του οποίου η απελευθέρωση αλλεργικών διαμεσολαβητών (ισταμίνη, σεροτονίνη, ουσία αναφυλαξία με αργή αντίδραση4 και τα λοιπά.). Διέγερση β 2-οι αδρενεργικοί υποδοχείς είναι η βάση για αγγειοδιαστολή (χαλάρωση του στρώματος λείων μυών) σκελετικών μυών, καρδιάς, εγκεφάλου, ήπατος. Ο θετικός μηχανισμός ανάδρασης πραγματοποιείται από την προσυναπτική β 2-αδρενεργικοί υποδοχείς: ο ενθουσιασμός τους αυξάνει την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης.

Τα αδρενεργικά φάρμακα, κατ 'αναλογία με τα χολινεργικά φάρμακα, χωρίζονται σε μιμητικά και αποκλειστές..

Αδρενεργικοί υποδοχείς και συνάψεις

Πηγή:
Goodman & Gilman Κλινική Φαρμακολογία Τόμος 1.
Συντάκτης: Καθηγητής A.G. Έκδοση Gilman: Πρακτική, 2006.

Περιεχόμενο

  • 1 αδρενεργική μετάδοση
    • 1.1 Σύνθεση, αποθήκευση, απελευθέρωση και απενεργοποίηση κατεχολαμινών
  • 2 Ταξινόμηση των αδρενεργικών υποδοχέων
  • 3 Μοριακή βάση της λειτουργίας των αδρενεργικών υποδοχέων
    • 3.1 Δομή των αδρενεργικών υποδοχέων
    • 3.2 Β-αδρενεργικοί υποδοχείς
    • 3.3 Άλφα-αδρενεργικοί υποδοχείς
  • 4 Εντοπισμός αδρενεργικών υποδοχέων
  • 5 Ευαισθητοποίηση
    • 5.1 Ετερόλογη απευαισθητοποίηση
    • 5.2 Ομόλογη απευαισθητοποίηση
  • 6 Διαβάστε επίσης

Αδρενεργική μετάδοση [επεξεργασία | επεξεργασία κωδικού]

Η μετάδοση των αδρενεργικών επιδράσεων πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας κατεχολαμίνες, οι οποίες περιλαμβάνουν: 1) τον διαμεσολαβητή των περισσότερων συμπαθητικών μεταγαγγλιοϊκών ινών και ορισμένων κεντρικών νευρώνων, νορεπινεφρίνης, 2) τον σημαντικότερο μεσολαβητή του εξωπυραμιδικού συστήματος, καθώς και κάποιες μεσοκορτικές και μεσομβολικές οδούς σε θηλαστικά, ντοπαμίνη, 3) την κύρια ορμόνη αδρεναλίνη.

Τα τελευταία χρόνια, ένας τεράστιος αριθμός έργων έχει αφιερωθεί σε κατεχολαμίνες και ενώσεις κοντά τους. Αυτό οφείλεται, ιδίως, στο γεγονός ότι οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ ενδογενών κατεχολαμινών και ορισμένων φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της υπέρτασης, των ψυχικών διαταραχών κ.λπ. είναι εξαιρετικά σημαντικές για την κλινική πρακτική. Αυτά τα φάρμακα και οι αλληλεπιδράσεις θα συζητηθούν λεπτομερώς σε επόμενα κεφάλαια. Εδώ θα αναλύσουμε τη φυσιολογία, τη βιοχημεία και τη φαρμακολογία της αδρενεργικής μετάδοσης..

Σύνθεση, αποθήκευση, απελευθέρωση και απενεργοποίηση κατεχολαμινών [επεξεργασία | επεξεργασία κωδικού]

Σύνθεση. Η υπόθεση σχετικά με τη σύνθεση της αδρεναλίνης από την τυροσίνη και την ακολουθία των βημάτων αυτής της σύνθεσης (Εικ. 6.3) παρουσιάστηκε για πρώτη φορά από τον Blashko το 1939. Έκτοτε, όλα τα σχετικά ένζυμα έχουν ταυτοποιηθεί, χαρακτηριστεί και κλωνοποιηθεί (Nagatsu, 1991). Είναι σημαντικό όλα αυτά τα ένζυμα να μην έχουν απόλυτη ειδικότητα και επομένως άλλες ενδογενείς ουσίες και φάρμακα μπορούν επίσης να εισέλθουν στις αντιδράσεις που καταλύουν από αυτά. Έτσι, η αποκαρβοξυλάση των αρωματικών L-αμινοξέων (DOPA-δεκαρβοξυλάση) μπορεί να καταλύσει όχι μόνο τη μετατροπή του DOPA σε ντοπαμίνη, αλλά επίσης την 5-υδροξυτρυπτοφάνη σε σεροτονίνη (5-υδροξυτρυπταμίνη) και μεθυλοδόπα σε μια-μεθυλοδιπαμίνη. το τελευταίο, υπό τη δράση της ντοπαμίνης-β-μονοοξυγενάσης (ντοπαμίνη-β-υδροξυλάση), μετατρέπεται σε «ψεύτικο μεσολαβητή» - α-μεθυλονοραδρεναλίνη.

Η περιοριστική αντίδραση για τη σύνθεση κατεχολαμινών θεωρείται ότι είναι υδροξυλίωση της τυροσίνης (Zigmond et al., 1989). Το ένζυμο υδροξυλάση τυροσίνης (τυροσίνη-3-μονοοξυγενάση) που καταλύει αυτήν την αντίδραση ενεργοποιείται διεγείροντας αδρενεργικούς νευρώνες ή κύτταρα του επινεφριδιακού μυελού. Αυτό το ένζυμο χρησιμεύει ως υπόστρωμα πρωτεϊνικής κινάσης Α (εξαρτώμενη από cAMP), εξαρτώμενη από Ca2 + -καλμοδουλίνη κινάση πρωτεΐνης και πρωτεϊνική κινάση C. Πιστεύεται ότι είναι η φωσφορυλίωσή του από πρωτεϊνικές κινάσες που οδηγεί σε αύξηση της δραστηριότητάς της (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992)... Αυτός είναι ένας σημαντικός μηχανισμός για την ενίσχυση της σύνθεσης των κατεχολαμινών με αυξημένη δραστηριότητα συμπαθητικού νεύρου. Επιπλέον, η διέγερση αυτών των νεύρων συνοδεύεται από καθυστερημένη αύξηση της έκφρασης του γονιδίου υδροξυλάσης τυροσίνης. Υπάρχουν ενδείξεις ότι αυτή η αύξηση μπορεί να οφείλεται σε αλλαγές σε διαφορετικά επίπεδα - μεταγραφή, επεξεργασία RNA, ρύθμιση της σταθερότητας του RNA, μετάφραση και σταθερότητα του ίδιου του ενζύμου (Kumer and Vrana, 1996). Η βιολογική σημασία αυτών των επιδράσεων έγκειται στο γεγονός ότι με αυξημένη απελευθέρωση κατεχολαμινών, το επίπεδό τους διατηρείται στις απολήξεις των νεύρων (ή στα κύτταρα του μυελίου των επινεφριδίων). Επιπλέον, η δραστικότητα της υδροξυλάσης τυροσίνης μπορεί να κατασταλεί από τις κατεχολαμίνες με τον μηχανισμό αλλοστερικής τροποποίησης. Έτσι, τα αρνητικά σχόλια λειτουργούν εδώ. Έχουν περιγραφεί μεταλλάξεις του γονιδίου υδροξυλάσης τυροσίνης στους ανθρώπους (Wevers et al., 1999).

Περιγραφή για το σχ. 6.3. Σύνθεση κατεχολαμινών. Τα ένζυμα (με πλάγιους χαρακτήρες) και οι συμπαράγοντες εμφανίζονται στα δεξιά των βελών. Το τελευταίο στάδιο (σχηματισμός αδρεναλίνης) εμφανίζεται μόνο στο μυελό των επινεφριδίων και σε ορισμένους νευρώνες του εγκεφάλου που περιέχουν αδρεναλίνη.

Η γνώση μας σχετικά με τους μηχανισμούς και τον εντοπισμό των διαδικασιών σύνθεσης, αποθήκευσης και απελευθέρωσης κατεχολαμινών στο κύτταρο βασίζεται στη μελέτη οργάνων με συμπαθητική επιβίωση και στον επινεφριδιακό μυελό. Όσον αφορά τα όργανα με συμπαθητική εννέα, σχεδόν όλη η νορεπινεφρίνη που περιέχεται σε αυτά εντοπίζεται στις νευρικές ίνες - λίγες ημέρες μετά την κοπή των συμπαθητικών νεύρων, τα αποθέματά της εξαντλούνται εντελώς. Στα κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων, οι κατεχολαμίνες βρίσκονται στους λεγόμενους κόκκους χρωμαφίνης (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Αυτά είναι κυστίδια που περιέχουν όχι μόνο κατεχολαμίνες σε εξαιρετικά υψηλή συγκέντρωση (περίπου 21% ξηρού βάρους), αλλά επίσης ασκορβικό οξύ, ΑΤΡ και έναν αριθμό πρωτεϊνών - χρωμογρανίνες, ντοπαμίνη-β-μονοοξυγενάση, εγκεφαλίνες, νευροπεπτίδιο Υ και άλλες. Είναι ενδιαφέρον ότι το Ν-τερματικό θραύσμα της χρωμογρανίνης Α, η βαστοστατίνη-1, έχει αντιβακτηριακές και αντιμυκητιακές ιδιότητες (Lugardon et al., 2000). Στα άκρα των συμπαθητικών νεύρων, βρέθηκαν 2 τύποι κυστιδίων: μεγάλα πυκνά ηλεκτρονίων, που αντιστοιχούν σε κόκκους χρωμαφίνης, και μικρά πυκνά ηλεκτρόνια, που περιέχουν νορεπινεφρίνη, ΑΤΡ και ντοπαμίνη-β-μονοοξυγενάση συνδεδεμένη με μεμβράνη..

Οι κύριοι μηχανισμοί σύνθεσης, αποθήκευσης, απελευθέρωσης και απενεργοποίησης κατεχολαμινών φαίνονται στο Σχ. 6.4. Στους αδρενεργικούς νευρώνες, τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση της νορεπινεφρίνης σχηματίζονται στο σώμα και μεταφέρονται κατά μήκος των αξόνων στα άκρα. Η υδροξυλίωση τυροσίνης με το σχηματισμό DOPA και η αποκαρβοξυλίωση του DOPA με το σχηματισμό ντοπαμίνης (Εικ. 6.3) συμβαίνει στο κυτόπλασμα. Στη συνέχεια, περίπου το ήμισυ της σχηματισμένης ντοπαμίνης μεταφέρεται με ενεργή μεταφορά στα κυστίδια που περιέχουν ντοπαμίνη-β-μονοοξυγενάση, και εδώ η ντοπαμίνη μετατρέπεται σε νορεπινεφρίνη. Το υπόλοιπο της ντοπαμίνης υποβάλλεται πρώτα σε αποαμίνωση (με το σχηματισμό 3,4-διυδροξυφαινυλοξικού οξέος) και μετά Ο-μεθυλίωση (με το σχηματισμό ομοβανιλικού οξέος). Στο μυελό των επινεφριδίων υπάρχουν 2 τύποι κυττάρων που περιέχουν κατεχολαμίνη: με νορεπινεφρίνη και αδρεναλίνη. Το τελευταίο περιέχει το ένζυμο φαινυλαιθανολαμίνη-Ν-μεθυλτρανσφεράση. Σε αυτά τα κύτταρα, η νορεπινεφρίνη αφήνει τους κόκκους της χρωμαφίνης στο κυτταρόπλασμα (προφανώς με διάχυση) και εδώ μεθυλιώνεται από το ενδεικνυόμενο ένζυμο στην αδρεναλίνη. Το τελευταίο εισέρχεται ξανά στους κόκκους και αποθηκεύεται σε αυτά μέχρι την απελευθέρωσή του. Σε ενήλικες, η αδρεναλίνη αντιπροσωπεύει περίπου το 80% όλων των κατεχολαμινών στο μυελό των επινεφριδίων. το υπόλοιπο 20% είναι κυρίως νορεπινεφρίνη (von Euler, 1972).

Περιγραφή για το σχ. 6.4. Κύριοι μηχανισμοί σύνθεσης, αποθήκευσης, απελευθέρωσης και απενεργοποίησης κατεχολαμινών. Δίνεται μια σχηματική αναπαράσταση του συμπαθητικού τέλους. Η τυροσίνη μεταφέρεται με ενεργή μεταφορά στο αξόπλασμα (Α), όπου, υπό τη δράση κυτταροπλασματικών ενζύμων, μετατρέπεται σε DOPA και έπειτα σε ντοπαμίνη (Β). Το τελευταίο εισέρχεται στα κυστίδια, όπου μετατρέπεται σε νορεπινεφρίνη (Β). Το δυναμικό δράσης προκαλεί είσοδο στο τερματικό Ca2 + (δεν φαίνεται), το οποίο οδηγεί στη σύντηξη κυστιδίων με την προσυναπτική μεμβράνη και την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης (D). Το τελευταίο ενεργοποιεί τους α- και β-αδρενεργικούς υποδοχείς του μετασυναπτικού κυττάρου (D) και τον εισάγει μερικώς (έξτρα νευρωνική σύλληψη). Σε αυτήν την περίπτωση, φαίνεται να απενεργοποιείται από τη μετατροπή COMT σε normetanephrine. Ο κύριος μηχανισμός της απενεργοποίησης της νορεπινεφρίνης είναι η επαναπρόσληψή του από το προσυναπτικό τερματικό (Ε) ή η νευρωνική πρόσληψη. Η νορεπινεφρίνη που απελευθερώνεται στη συναπτική σχισμή μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με τους προσυναπτικούς α2-αδρενεργικούς υποδοχείς (G), καταστέλλοντας τη δική της απελευθέρωση (διακεκομμένη γραμμή). Άλλοι μεσολαβητές (για παράδειγμα, πεπτίδια και ΑΤΡ) μπορεί επίσης να υπάρχουν στο αδρενεργικό τερματικό - στα ίδια κυστίδια με τη νορεπινεφρίνη ή σε ξεχωριστά κυστίδια. AR - αδρενεργικός υποδοχέας, ΝΑΙ - ντοπαμίνη, ΝΑ - νορεπινεφρίνη, ΝΜ - νορμετανεφρίνη, Ρ - πεπτίδιο

Ο κύριος παράγοντας που ρυθμίζει τον ρυθμό σύνθεσης της αδρεναλίνης (και ως εκ τούτου το εκκριτικό απόθεμα του μυελίου των επινεφριδίων) είναι τα γλυκοκορτικοειδή που παράγονται από τον φλοιό των επινεφριδίων. Αυτές οι ορμόνες, μέσω του συστήματος της επινεφριδιακής πύλης, εισέρχονται σε υψηλή συγκέντρωση απευθείας στα κύτταρα χρωφίνης του μυελίου και προκαλούν τη σύνθεση φαινυλαιθανολαμίνης-Ν-μεθυλτρανσφεράσης σε αυτές (Εικ. 6.3). Υπό την επίδραση των γλυκοκορτικοειδών, η δραστικότητα στο μυελό της υδροξυλάσης τυροσίνης και της ντοπαμίνης-β-μονοοξυγενάσης αυξάνεται επίσης (Carroll et αϊ., 1991; Viskupic et al., 1994). Επομένως, ένα αρκετά μακροπρόθεσμο άγχος, που προκαλεί αύξηση της έκκρισης του ACTH, οδηγεί σε αύξηση της σύνθεσης ορμονών και φλοιώδους (κυρίως κορτιζόλης) και μυελού των επινεφριδίων.

Αυτός ο μηχανισμός λειτουργεί μόνο σε θηλαστικά (συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων) στα οποία τα κύτταρα χρωμαφίνης του μυελίου περιβάλλεται εξ ολοκλήρου από τα κύτταρα του φλοιού. Στο burbot, για παράδειγμα, η χρωφαφίνη και τα κύτταρα που εκκρίνουν στεροειδή βρίσκονται σε ξεχωριστούς αδένες που δεν συνδέονται μεταξύ τους και η αδρεναλίνη δεν εκκρίνεται. Ταυτόχρονα, η φαινυλαιθανολαμίνη-Ν-μεθυλτρανσφεράση σε θηλαστικά βρέθηκε όχι μόνο στους επινεφριδιακούς αδένες, αλλά και σε ορισμένα άλλα όργανα (εγκέφαλος, καρδιά, πνεύμονες), δηλαδή, είναι δυνατή η σύνθεση της επινεφριδικής αδρεναλίνης (Kennedy and Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

Τα αποθέματα νορεπινεφρίνης στα άκρα των αδρενεργικών ινών αναπληρώνονται όχι μόνο λόγω της σύνθεσής του, αλλά και λόγω της επαναπρόσληψης της απελευθερούμενης νορεπινεφρίνης. Στα περισσότερα όργανα, είναι η επαναπρόσληψη που εξασφαλίζει τον τερματισμό της δράσης της νορεπινεφρίνης. Σε αιμοφόρα αγγεία και άλλους ιστούς, όπου οι συναπτικές σχισμές των αδρενεργικών συνάψεων είναι αρκετά ευρείες, ο ρόλος της επαναπρόσληψης της νορεπινεφρίνης δεν είναι τόσο μεγάλος - ένα σημαντικό μέρος της απενεργοποιείται με επιπλέον νευρωνική πρόσληψη (βλ. Παρακάτω), ενζυματική διάσπαση και διάχυση. Τόσο η επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης στα αδρενεργικά άκρα όσο και η είσοδος της στα συναπτικά κυστίδια από το αξόπλασμα έρχονται σε αντίθεση με τη βαθμίδα συγκέντρωσης αυτού του μεσολαβητή και συνεπώς πραγματοποιούνται χρησιμοποιώντας δύο ενεργά συστήματα μεταφοράς που περιλαμβάνουν τους κατάλληλους φορείς. Αποθήκευση. Λόγω του γεγονότος ότι οι κατεχολαμίνες αποθηκεύονται σε κυστίδια, η απελευθέρωσή τους μπορεί να ελεγχθεί με ακρίβεια. Επιπλέον, δεν επηρεάζονται από τα κυτταροπλασματικά ένζυμα και δεν διαρρέουν στο περιβάλλον. Τα συστήματα μεταφοράς βιογενών μονοαμινών μελετώνται καλά (Schuldiner, 1994). Η πρόσληψη κατεχολαμινών και ΑΤΡ από απομονωμένους κόκκους χρωμαφίνης φαίνεται ότι οφείλεται στο ρΗ και τις πιθανές βαθμίδες που δημιουργούνται από την Η + -ΑΤΡάση. Η μεταφορά φυσαλίδων ενός μορίου μονοαμίνης συνοδεύεται από την απελευθέρωση δύο πρωτονίων (Browstein and Hoffman, 1994). Η μεταφορά μονοαμινών είναι σχετικά μη επιλεκτική. Για παράδειγμα, το ίδιο σύστημα είναι ικανό να μεταφέρει ντοπαμίνη, νορεπινεφρίνη, αδρεναλίνη, σεροτονίνη, καθώς και μετα-1'1-βενζυλγουανιδίνη, μια ουσία που χρησιμοποιείται για ισοτοπική διάγνωση όγκων από κύτταρα χρωμοφίνης του φαινοχρωμοκυτώματος (Schuldiner, 1994). Η μεταφορά φυσαλιδίνης αμίνης αναστέλλεται από ρεσερπίνη. υπό τη δράση αυτής της ουσίας, τα αποθέματα κατεχολαμινών εξαντλούνται στα συμπαθητικά άκρα και στον εγκέφαλο. Αρκετά cDNA που σχετίζονται με φυσαλιδώδη συστήματα μεταφοράς έχουν ταυτοποιηθεί με μεθόδους μοριακής κλωνοποίησης. Αποκάλυψαν ανοιχτά πλαίσια ανάγνωσης, υποδηλώνοντας κωδικοποίηση πρωτεϊνών με 12 διαμεμβρανικές περιοχές. Αυτές οι πρωτεΐνες πρέπει να είναι ομόλογες με άλλες πρωτεΐνες μεταφοράς, για παράδειγμα, πρωτεΐνες φορείς που μεσολαβούν στην αντοχή στα φάρμακα στα βακτήρια (Schuldiner, 1994). Οι αλλαγές στην έκφραση αυτών των πρωτεϊνών μπορεί να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της συναπτικής μετάδοσης (Varoqui and Erickson, 1997).

Οι κατεχολαμίνες (για παράδειγμα, νορεπινεφρίνη), που εισάγονται στο αίμα των ζώων, συσσωρεύονται γρήγορα σε όργανα με άφθονη συμπαθητική ενυδάτωση, ιδίως στην καρδιά και στον σπλήνα. Σε αυτήν την περίπτωση, οι επισημασμένες κατεχολαμίνες βρίσκονται σε συμπαθητικές απολήξεις. τα συμπαθητικά όργανα δεν συσσωρεύουν κατεχολαμίνες (βλέπε κριτική από τους Browstein και Hoffman, 1994). Αυτά και άλλα δεδομένα πρότειναν την παρουσία ενός συστήματος μεταφοράς κατεχολαμίνης στη συμπαθητική μεμβράνη του νευρώνα. Αποδείχθηκε ότι αυτό το σύστημα εξαρτάται από το Na + και αποκλείεται επιλεκτικά από ορισμένα φάρμακα, όπως κοκαΐνη και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, όπως η ιμιπραμίνη. Έχει υψηλή συγγένεια για τη νορεπινεφρίνη και κάπως λιγότερο για την αδρεναλίνη. Η συνθετική βήτα-αδρενοδιεγερτική ισοπρεναλίνη δεν είναι ανεκτή από αυτό το σύστημα. Η πρόσληψη νευρωνικής κατεχολαμίνης έχει επίσης ονομαστεί πρόσληψη τύπου 1 (Iversen, 1975). Ο καθαρισμός πρωτεϊνών και η μοριακή κλωνοποίηση ταυτοποίησαν αρκετούς πολύ ειδικούς μεταφορείς διαμεσολαβητών, ιδιαίτερα μεταφορείς υψηλής συγγένειας ντοπαμίνης, νορεπινεφρίνης, σεροτονίνης και ενός αριθμού αμινοξέων (Amara and Kuhar, 1993; Browstein and Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Όλα ανήκουν σε μια ευρεία οικογένεια πρωτεϊνών, οι οποίες έχουν κοινά, για παράδειγμα, 12 διαμεμβρανικές περιοχές. Προφανώς, η ειδικότητα των φορέων μεμβράνης είναι υψηλότερη από εκείνη των φυσαλίδων. Επιπλέον, αυτοί οι φορείς χρησιμεύουν ως σημεία εισόδου για ουσίες όπως η κοκαΐνη (ένας μεταφορέας ντοπαμίνης) και η φλουοξετίνη (ένας μεταφορέας σεροτονίνης).

Τα λεγόμενα έμμεσα συμπαθομιμητικά (για παράδειγμα, η εφεδρίνη και η τυραμίνη) ασκούν έμμεσα τα αποτελέσματά τους, συνήθως προκαλώντας την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από τα συμπαθητικά άκρα. Έτσι, η δραστική αρχή στο διορισμό αυτών των φαρμάκων είναι η ίδια η νορεπινεφρίνη. Οι μηχανισμοί δράσης των έμμεσων συμπαθομιμητικών είναι πολύπλοκοι. Όλα αυτά συνδέονται με φορείς που παρέχουν νευρωνική πρόσληψη κατεχολαμινών και μαζί με αυτούς περνούν στο αξόπλασμα. Στην περίπτωση αυτή, ο φορέας κινείται προς την εσωτερική επιφάνεια της μεμβράνης και έτσι καθίσταται διαθέσιμος για νορεπινεφρίνη (διάχυτη διάχυση διάχυσης). Επιπλέον, αυτά τα φάρμακα προκαλούν την απελευθέρωση της νορεπινεφρίνης από τα κυστίδια, ανταγωνιζόμενη με αυτήν για συστήματα φλυκταινώδους μεταφοράς. Η ρεσερπίνη, η οποία εξαντλεί τα καταστήματα φυσαλιδώδους νορεπινεφρίνης, εμποδίζει επίσης τη φυσαλιδώδη μεταφορά, αλλά, σε αντίθεση με την έμμεση συμπαθομιμητική, εισέρχεται στο τερματικό μέσω απλής διάχυσης (Bonish και Trendelenburg, 1988).

Ο εθισμός (ταχυφυλαξία, απευαισθητοποίηση) παρατηρείται συχνά κατά τη συνταγογράφηση έμμεσων συμπαθομιμητικών. Έτσι, όταν παίρνετε ξανά την τυραμίνη, η αποτελεσματικότητά της μειώνεται αρκετά γρήγορα. Αντιθέτως, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση νορεπινεφρίνης δεν συνοδεύεται από μείωση της αποτελεσματικότητας. Επιπλέον, εξαλείφεται ο εθισμός στην τυραμίνη. Δεν υπάρχει οριστική εξήγηση για αυτά τα φαινόμενα, αν και έχουν διατυπωθεί ορισμένες υποθέσεις. Ένα από αυτά είναι ότι το κλάσμα της νορεπινεφρίνης που εκτοπίστηκε από έμμεση συμπαθομιμητική είναι μικρό σε σύγκριση με τα συνολικά αποθέματα αυτού του νευροδιαβιβαστή στα αδρενεργικά τερματικά. Υποτίθεται ότι αυτό το κλάσμα αντιστοιχεί στα κυστίδια που βρίσκονται κοντά στη μεμβράνη, και από αυτά η νορεπινεφρίνη εκτοπίζεται από την λιγότερο ενεργή έμμεση συμπαθομιμητική. Ωστόσο, τα έμμεσα συμπαθομιμητικά δεν προκαλούν έξοδο από το τέλος της ντοπαμίνης-β-μονοοξυγενάσης και μπορούν να δράσουν σε περιβάλλον χωρίς ασβέστιο, πράγμα που σημαίνει ότι η επίδρασή τους δεν σχετίζεται με την εξωκυττάρωση.

Υπάρχει επίσης ένα σύστημα επιπλέον νευρωνικής πρόσληψης κατεχολαμινών (τύπος κατάσχεσης 2), το οποίο έχει χαμηλή συγγένεια για τη νορεπινεφρίνη, ελαφρώς υψηλότερο για την αδρεναλίνη και ακόμη υψηλότερο για την ισοπρεναλίνη. Αυτό το σύστημα είναι πανταχού παρόν: βρίσκεται στα κύτταρα του glia, του ήπατος, του μυοκαρδίου και άλλων. Η εξωκυτταρική κρίση δεν αποκλείεται από την ιμιπραμίνη και την κοκαΐνη. Σε συνθήκες ανενόχλητης νευρωνικής πρόσληψης, ο ρόλος του είναι προφανώς ασήμαντος (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Ίσως είναι πιο σημαντικό για την απομάκρυνση των κατεχολαμινών του αίματος παρά για την απενεργοποίηση των κατεχολαμινών που απελευθερώνονται από νευρικά άκρα..

Ελευθέρωση. Η ακολουθία των συμβάντων, ως αποτέλεσμα της οποίας η αδρεναλίνη απελευθερώνεται από αδρενεργικά άκρα υπό τη δράση μιας νευρικής ώθησης, δεν είναι απολύτως σαφής. Στο μυελό των επινεφριδίων, ο παράγοντας ενεργοποίησης είναι η δράση της ακετυλοχολίνης που εκκρίνεται από προγαγγλιονικές ίνες στους Ν-χολινεργικούς υποδοχείς των κυττάρων χρωφίνης. Σε αυτήν την περίπτωση, συμβαίνει τοπική αποπόλωση, το Ca2 εισέρχεται στο κύτταρο και τα περιεχόμενα των κοκκίων χρωφίνης (αδρεναλίνη, ΑΤΡ, ορισμένα νευροπεπτίδια και οι πρόδρομοι τους, χρωμογρανίνες, ντοπαμίνη-β-μονοοξυγενάση) απελευθερώνονται με εξόνωση. Στα αδρενεργικά τερματικά, η είσοδος Ca2 + μέσω διαύλων ασβεστίου με πύλη τάσης παίζει επίσης βασικό ρόλο στη σύζευξη της αποπόλωσης της προσυναπτικής μεμβράνης (δυναμικό δράσης) και της απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης. Ο αποκλεισμός διαύλων ασβεστίου τύπου Ν προκαλεί μείωση του ΑΝ, προφανώς καταστέλλοντας την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης (Bowersox et al., 1992). Οι μηχανισμοί εξωκυττάρωσης που προκαλούνται από ασβέστιο περιλαμβάνουν πολύ συντηρημένες πρωτεΐνες που εξασφαλίζουν προσκόλληση κυστιδίων στην κυτταρική μεμβράνη και την αποκοκκιοποίησή τους (Aunis, 1998). Η αύξηση του συμπαθητικού τόνου συνοδεύεται από αύξηση της συγκέντρωσης της ντοπαμίνης-β-μονοοξυγενάσης και των χρωμογρανινών στο αίμα. Αυτό υποδηλώνει ότι η εξωκυττάρωση των κυστιδίων εμπλέκεται στην απελευθέρωση νορεπινεφρίνης όταν ερεθίζονται τα συμπαθητικά νεύρα..

Εάν η σύνθεση και η επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης δεν επηρεαστούν, τότε ακόμη και ο παρατεταμένος ερεθισμός των συμπαθητικών νεύρων δεν οδηγεί σε μείωση των αποθεμάτων αυτού του νευροδιαβιβαστή. Εάν αυξηθεί η ανάγκη για απελευθέρωση νορεπινεφρίνης, τότε τίθενται σε εφαρμογή ρυθμιστικοί μηχανισμοί. στοχεύει, ειδικότερα, στην ενεργοποίηση της υδροξυλάσης τυροσίνης και της ντοπαμίνης-β-μονοοξυγενάσης (βλέπε παραπάνω).

Απενεργοποίηση. Ο τερματισμός της δράσης της νορεπινεφρίνης και της αδρεναλίνης οφείλεται σε: 1) επαναπρόσληψη από νευρικά άκρα, 2) διάχυση από τη συναπτική σχισμή και επιπλέον νευρωνική πρόσληψη, 3) ενζυματική διάσπαση. Το τελευταίο οφείλεται σε δύο κύρια ένζυμα - MAO και COMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Επιπλέον, οι κατεχολαμίνες αποικοδομούνται από σουλφοτρανσφεράσες (Dooley, 1998). Ταυτόχρονα, ο ρόλος της ενζυματικής αποσύνδεσης στην αδρενεργική σύναψη είναι πολύ μικρότερος από ότι στη χολινεργική και η επαναπρόσληψη παίζει την πρώτη θέση στην απενεργοποίηση των κατεχολαμινών. Αυτό είναι προφανές, για παράδειγμα, από το γεγονός ότι οι αναστολείς της επαναπρόσληψης κατεχολαμινών (κοκαΐνη, ιμιπραμίνη) ενισχύουν σημαντικά τα αποτελέσματα της νορεπινεφρίνης, ενώ οι αναστολείς ΜΑΟ και COMT είναι πολύ αδύναμα. Το MAO παίζει ρόλο στην καταστροφή της νορεπινεφρίνης που παγιδεύεται στο αξόπλασμα. Το COMT (ειδικά στο ήπαρ) είναι απαραίτητο για την απενεργοποίηση των ενδογενών και εξωγενών κατεχολαμινών του αίματος.

Τα MAO και COMT είναι ευρέως διαδεδομένα στο σώμα, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου. Η συγκέντρωσή τους είναι υψηλότερη στο ήπαρ και στα νεφρά. Ταυτόχρονα, το COMT απουσιάζει σχεδόν στους αδρενεργικούς νευρώνες. Αυτά τα δύο ένζυμα διαφέρουν επίσης στον ενδοκυτταρικό εντοπισμό τους: Το ΜΑΟ σχετίζεται κυρίως με την εξωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων (συμπεριλαμβανομένων των αδρενεργικών απολήξεων) και το COMT βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα. Όλοι αυτοί οι παράγοντες καθορίζουν τον τρόπο με τον οποίο οι κατεχολαμίνες θα αποικοδομηθούν υπό διαφορετικές συνθήκες, καθώς και οι μηχανισμοί δράσης ενός αριθμού φαρμάκων. Ταυτοποιήθηκαν δύο ισοένζυμα ΜΑΟ (ΜΑΟ Α και ΜΑΟ Β) και η αναλογία τους σε διαφορετικούς νευρώνες του κεντρικού νευρικού συστήματος και σε διαφορετικά όργανα ποικίλλει ευρέως. Υπάρχουν εκλεκτικοί αναστολείς αυτών των δύο ισοενζύμων (Κεφάλαιο 19). Μη αναστρέψιμοι αναστολείς του ΜΑΟ Α αυξάνουν τη βιοδιαθεσιμότητα της τυραμίνης, που βρίσκεται σε μια σειρά τροφών. δεδομένου ότι η τυραμίνη ενισχύει την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από συμπαθητικά άκρα, όταν αυτά τα φάρμακα συνδυάζονται με προϊόντα που περιέχουν τυραμίνη, είναι πιθανή μια υπερτασική κρίση. Οι εκλεκτικοί αναστολείς ΜΑΟ Β (π.χ. σελεγιλίνη) και οι αναστρέψιμοι επιλεκτικοί αναστολείς ΜΑΟ Α (π.χ. μοκλοβεμίδη) είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν αυτήν την επιπλοκή (Volz and Geiter, 1998; Wouters, 1998). Οι αναστολείς ΜΑΟ χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον και της κατάθλιψης (κεφάλαια 19 και 22).

Το μεγαλύτερο μέρος της αδρεναλίνης και της νορεπινεφρίνης που εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος - είτε από το μυελό των επινεφριδίων είτε από τα αδρενεργικά άκρα - μεθυλιώνονται από το COMT για να σχηματίσουν μεθανεφρίνη και νορμετανεφρίνη, αντίστοιχα (Εικόνα 6.5). Η νορεπινεφρίνη, που απελευθερώνεται υπό τη δράση ορισμένων φαρμάκων (για παράδειγμα, ρεσερπίνη) από τα κυστίδια στο αξόπλασμα, αρχικά αποαμινοποιείται από ΜΑΟ σε 3,4-υδροξυ αλδεϋδη. Το τελευταίο ανάγεται με αναγωγάση αλδεϋδης σε 3,4-διυδροξυφαινυλαιθυλενογλυκόλη ή οξειδώνεται με αφυδρογονάση αλδεϋδης σε 3,4-διυδροξυμανδελικό οξύ. Ο κύριος μεταβολίτης των κατεχολαμινών που εκκρίνεται στα ούρα είναι το 3-μεθοξυ-4-υδροξυμανδελικό οξύ, το οποίο συχνά (αν και ανακριβώς) ονομάζεται βανιλύλ μανδελικό οξύ. Ο αντίστοιχος μεταβολίτης ντοπαμίνης που δεν περιέχει ομάδα υδροξυλίου στην πλευρική αλυσίδα είναι το ομοβανιλικό οξύ. Άλλες αντιδράσεις του μεταβολισμού κατεχολαμίνης παρουσιάζονται στο Σχ. 6.5. Η μέτρηση της συγκέντρωσης των κατεχολαμινών και των μεταβολιτών τους στο αίμα και στα ούρα είναι μια σημαντική μέθοδος για τη διάγνωση του φαινοχρωμοκυτώματος (κατεχολαμίνες που εκκρίνουν όγκο).

Οι αναστολείς του ΜΑΟ (για παράδειγμα, η παργυλίνη και η νιαλαμίδη) μπορούν να προκαλέσουν αύξηση της συγκέντρωσης της νορεπινεφρίνης, της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης στον εγκέφαλο και σε άλλα όργανα, η οποία εκδηλώνεται σε μια ποικιλία φυσιολογικών επιδράσεων. Η καταστολή της δραστηριότητας COMT δεν συνοδεύεται από έντονες αντιδράσεις. Ταυτόχρονα, η εντακαπόνη του αναστολέα COMT έχει αποδειχθεί αρκετά αποτελεσματική στη νόσο του Πάρκινσον (Chong and Mersfelder, 2000, βλ. Επίσης κεφάλαιο 22).

Περιγραφή για το σχ. 6.5. Μεταβολισμός των κατεχολαμινών. Τόσο το MAO όσο και το COMT εμπλέκονται στην απενεργοποίηση των κατεχολαμινών, αλλά η αλληλουχία της δράσης τους μπορεί να είναι διαφορετική. Στην πρώτη περίπτωση, ο μεταβολισμός των κατεχολαμινών ξεκινά με οξειδωτική αποαμίνωση από ΜΑΟ. Σε αυτήν την περίπτωση, η αδρεναλίνη και η νορεπινεφρίνη μετατρέπονται πρώτα σε 3,4-υδροξυ-αλδεϋδη, η οποία στη συνέχεια είτε ανάγεται σε 3,4-διυδροξυφαινυλαιθυλενογλυκόλη, είτε οξειδώνεται σε 3,4-διυδροξυ-αλδεϋδη. Η πρώτη αντίδραση του δεύτερου μονοπατιού είναι η μεθυλίωση του COMT προς τη μεθανεφρίνη και τη νορμετανεφρίνη, αντίστοιχα. Στη συνέχεια, το δεύτερο ένζυμο δρα (στην πρώτη περίπτωση - COMT, στη δεύτερη - ΜΑΟ), και σχηματίζονται οι κύριοι μεταβολίτες που απεκκρίνονται στα ούρα - 3-μεθοξυ-4-υδροξυφαινυλαιθυλενογλυκόλη και 3-μεθοξυ-4-υδροξυμυνδικό (βανιλύλ μανδελικό) οξύ. Η ελεύθερη 3-μεθοξυ-4-υδροξυφαινυλαιθυλενογλυκόλη μετατρέπεται σε μεγάλο βαθμό σε βανιλυλο μανδελικό οξύ. 3,4-διυδροξυφαινυλ-αιθυλενογλυκόλη και, σε κάποιο βαθμό, Ο-μεθυλιωμένες αμίνες και κατεχολαμίνες μπορούν να συζευχθούν με θειικά ή γλυκουρονίδια. Axelrod, 1966, κ.λπ..

Ταξινόμηση των αδρενεργικών υποδοχέων [επεξεργασία | επεξεργασία κωδικού]

Για να περιηγηθείτε στην εκπληκτική ποικιλία επιδράσεων των κατεχολαμινών και άλλων αδρενεργικών ουσιών, είναι απαραίτητο να γνωρίζετε καλά την ταξινόμηση και τις ιδιότητες των αδρενεργικών υποδοχέων. Η διευκρίνιση αυτών των ιδιοτήτων και εκείνων των βιοχημικών και φυσιολογικών διεργασιών που επηρεάζονται από την ενεργοποίηση διαφορετικών αδρενεργικών υποδοχέων βοήθησαν στην κατανόηση των διαφορετικών και μερικές φορές φαινομενικά αντιφατικών αντιδράσεων διαφορετικών οργάνων στις κατεχολαμίνες. Όλοι οι αδρενεργικοί υποδοχείς είναι παρόμοιοι στη δομή μεταξύ τους (βλέπε παρακάτω), αλλά σχετίζονται με διαφορετικά συστήματα δεύτερων μεσολαβητών, και ως εκ τούτου η ενεργοποίησή τους οδηγεί σε διαφορετικές φυσιολογικές συνέπειες (Πίνακες 6.3 και 6.4).

Για πρώτη φορά, η υπόθεση της ύπαρξης διαφορετικών τύπων αδρενεργικών υποδοχέων έγινε από τον Alquist (Ahlquist, 1948). Αυτός ο συγγραφέας βασίστηκε στις διαφορές στις φυσιολογικές αντιδράσεις στην αδρεναλίνη, στη νορεπινεφρίνη και σε άλλες ουσίες κοντά τους. Είναι γνωστό ότι αυτοί οι παράγοντες μπορούν, ανάλογα με τη δόση, το όργανο και τη συγκεκριμένη ουσία, να προκαλέσουν συστολή και χαλάρωση των λείων μυών. Έτσι, η νορεπινεφρίνη έχει μια ισχυρή διεγερτική επίδραση σε αυτές, αλλά ασθενής - ανασταλτική και ισοπρεναλίνη - αντίστροφα. Η αδρεναλίνη έχει και τα δύο αποτελέσματα. Από την άποψη αυτή, ο Alqvist πρότεινε τη χρήση των σημείων a και β για τους υποδοχείς, η ενεργοποίηση των οποίων οδηγεί, αντίστοιχα, σε συστολή και χαλάρωση των λείων μυών. Η εξαίρεση είναι οι λείοι μύες του γαστρεντερικού σωλήνα - η ενεργοποίηση και των δύο τύπων υποδοχέων προκαλεί συνήθως χαλάρωση. Η δραστηριότητα των αδρενοδιεγερτικών σε σχέση με τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς μειώνεται στη σειρά ισοπρεναλίνη> αδρεναλίνη νορεπινεφρίνη και σε σχέση με τους α-αδρενεργικούς υποδοχείς - στη σειρά αδρεναλίνη> νορεπινεφρίνη ”ισοπρεναλίνη (Πίνακας 6.3). Αυτή η ταξινόμηση επιβεβαιώθηκε από το γεγονός ότι ορισμένοι αναστολείς (για παράδειγμα, φαινοξυβενζαμίνη) εξαλείφουν την επίδραση των συμπαθητικών νεύρων και των αδρενοδιεγερτικών μόνο στους α-αδρενεργικούς υποδοχείς, ενώ άλλοι (για παράδειγμα, προπρανολόλη) - σε β-αδρενεργικούς υποδοχείς.

Στη συνέχεια, οι β-αδρενεργικοί υποδοχείς υποδιαιρέθηκαν σε υποτύπους β1 (συγκεκριμένα στο μυοκάρδιο) και β2 (στους λείους μυς και τα περισσότερα άλλα κύτταρα). Αυτό βασίστηκε στο γεγονός ότι η αδρεναλίνη και η νορεπινεφρίνη έχουν το ίδιο αποτέλεσμα στους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς, αλλά η αδρεναλίνη δρα 10-50 φορές πιο έντονα στους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς (Lands et al., 1967). Έχουν αναπτυχθεί επιλεκτικοί αποκλειστές β1- και β2-αδρενεργικών υποδοχέων (Κεφάλαιο 10). Στη συνέχεια, απομονώθηκε ένα γονίδιο που κωδικοποιεί τον τρίτο υπότυπο β-αδρενεργικών υποδοχέων, β3 (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Δεδομένου ότι οι β3-αδρενεργικοί υποδοχείς είναι περίπου 10 φορές πιο ευαίσθητοι στη νορεπινεφρίνη από ότι στην αδρεναλίνη και είναι σχετικά ανθεκτικοί στη δράση αναστολέων όπως η προπρανολόλη, ενδέχεται να είναι υπεύθυνοι για άτυπες αντιδράσεις ορισμένων οργάνων και ιστών στις κατεχολαμίνες. Τέτοιοι ιστοί περιλαμβάνουν, ειδικότερα, λιπώδη ιστό. Ταυτόχρονα, ο ρόλος των β3-αδρενεργικών υποδοχέων στη ρύθμιση της λιπόλυσης στους ανθρώπους δεν είναι ακόμη σαφής (Rosenbaum et αϊ., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Υπάρχει μια υπόθεση ότι η προδιάθεση για παχυσαρκία ή μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη σε ορισμένες ομάδες πληθυσμού μπορεί να σχετίζεται με έναν πολυμορφισμό αυτού του γονιδίου υποδοχέα (Arner και HofTstedt, 1999). Ενδιαφέρον παρουσιάζει η δυνατότητα χρήσης επιλεκτικών β3-αδρενεργικών αποκλειστών στη θεραπεία αυτών των ασθενειών (Weyeretal., 1999).

Οι άλφα-αδρενεργικοί υποδοχείς ταξινομούνται επίσης σε υποτύπους. Ο πρώτος λόγος για αυτήν την υποδιαίρεση ήταν η απόδειξη ότι η νορεπινεφρίνη και άλλα α-αδρενοδιεγερτικά μπορούν να καταστέλλουν δραματικά την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από νευρώνες (Starke, 1987 · βλέπε επίσης Εικ. 6.4). Αντιθέτως, ορισμένοι α-αποκλειστές οδηγούν σε σημαντική αύξηση της ποσότητας νορεπινεφρίνης που απελευθερώνεται κατά τη διέγερση των συμπαθητικών νεύρων. Αποδείχθηκε ότι αυτός ο μηχανισμός καταστολής της απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης σύμφωνα με την αρχή της αρνητικής ανάδρασης προκαλείται από α-αδρενεργικούς υποδοχείς, οι οποίοι διαφέρουν στις φαρμακολογικές τους ιδιότητες από εκείνους που βρίσκονται στα όργανα τελεστής. Αυτοί οι προσυναπτικοί αδρενεργικοί υποδοχείς ονομάστηκαν a2 και οι κλασικοί μετασυναπτικοί αδρενεργικοί υποδοχείς ονομάστηκαν (Langer, 1997). Η κλονιδίνη και ορισμένα άλλα αδρενοδιεγερτικά έχουν ισχυρότερη επίδραση στους α2-αδρενεργικούς υποδοχείς και, για παράδειγμα, τη φαινυλεφρίνη και τη μεθοξαμίνη, στους α1-αδρενεργικούς υποδοχείς. Υπάρχουν λίγα δεδομένα σχετικά με την παρουσία των προσυναπτικών α1-αδρενεργικών υποδοχέων στους νευρώνες του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Ταυτόχρονα, α2-αδρενεργικοί υποδοχείς έχουν βρεθεί σε πολλούς ιστούς και σε μετασυναπτικές δομές, ακόμη και σε εξωτερικές συνάψεις. Έτσι, η ενεργοποίηση των μετασυναπτικών α2-αδρενεργικών υποδοχέων στον εγκέφαλο οδηγεί σε μείωση του συμπαθητικού τόνου και, προφανώς, καθορίζει σε μεγάλο βαθμό την υποτασική δράση της κλονιδίνης και παρόμοιων φαρμάκων (Κεφάλαιο 10). Από αυτή την άποψη, η έννοια των αποκλειστικά προσυναπτικών α2-αδρενεργικών υποδοχέων και των μετασυναπτικών α1-αδρενεργικών υποδοχέων πρέπει να θεωρηθεί ξεπερασμένη (Πίνακας 6.3).

Αρκετές περισσότερες υποομάδες έχουν ταυτοποιηθεί με μεθόδους μοριακής κλωνοποίησης και στους δύο υποτύπους α-αδρενεργικών υποδοχέων (Bylund, 1992). Βρέθηκαν τρεις υποομάδες α-αδρενοϋποδοχέων (a1A, a1B και a1D, Πίνακας 6.5), οι οποίες διαφέρουν ως προς τις φαρμακολογικές τους ιδιότητες, τη δομή και την κατανομή τους στο σώμα. Ταυτόχρονα, τα λειτουργικά χαρακτηριστικά τους δύσκολα μελετήθηκαν. Μεταξύ των α2-αδρενεργικών υποδοχέων, διακρίθηκαν επίσης 3 υποομάδες a2B και a2C. αυτί. 6.5), διαφορά στην κατανομή στον εγκέφαλο. Είναι πιθανό ότι τουλάχιστον a2A-αδρενεργικοί υποδοχείς μπορούν να παίξουν το ρόλο των προσυναπτικών αυτοϋποδοχέων (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Μοριακή βάση της λειτουργίας των αδρενεργικών υποδοχέων [επεξεργασία | επεξεργασία κωδικού]

Προφανώς, οι αντιδράσεις στην ενεργοποίηση όλων των τύπων αδρενεργικών υποδοχέων προκαλούνται από G-πρωτεΐνες που προκαλούν το σχηματισμό δεύτερων αγγελιοφόρων ή μια αλλαγή στην διαπερατότητα των καναλιών ιόντων. Όπως συζητήθηκε στο Ch. 2, τέτοια συστήματα περιλαμβάνουν 3 κύρια συστατικά πρωτεΐνης - έναν υποδοχέα, μια G-πρωτεΐνη και ένα ενζυμικό ή κανάλι τελεστή. Οι βιοχημικές συνέπειες της ενεργοποίησης των αδρενεργικών υποδοχέων είναι σε μεγάλο βαθμό οι ίδιες με τους Μ-χολινεργικούς υποδοχείς (βλ. Παραπάνω και Πίνακας 6.4).

Η δομή των αδρενεργικών υποδοχέων [επεξεργασία | επεξεργασία κωδικού]

Οι αδρενεργικοί υποδοχείς είναι μια οικογένεια σχετικών πρωτεϊνών. Επιπλέον, είναι δομικά και λειτουργικά παρόμοια με μεγάλο αριθμό άλλων συζευγμένων G-πρωτεϊνών υποδοχέων (Lefkowitz, 2000), από Μ-χολινεργικούς υποδοχείς έως τη ροδοψίνη πρωτεΐνης φωτοϋποδοχέα (Κεφάλαιο 2). Μελέτες δέσμευσης υποκαταστάτη, χρήση ειδικών σημάνσεων και στοχευμένη μεταλλαξογένεση έδειξαν ότι οι συντηρημένες διαμεμβρανικές περιοχές έχουν βασική σημασία για τη συγγένεια των υποδοχέων για προσδέματα (Strader et αϊ., 1994; Hutchins, 1994). Προφανώς, δημιουργούν ένα είδος τσέπης προσδέματος, παρόμοιο με αυτό που σχηματίζεται από τις διαμεμβρανικές περιοχές της ροδοψίνης για τον αμφιβληστροειδή που συνδέεται ομοιοπολικά με αυτό. Σε διαφορετικά μοντέλα, οι κατεχολαμίνες βρίσκονται σε αυτήν την τσέπη είτε παράλληλα (Strader et al., 1994) είτε κάθετα (Hutchins, 1994) προς την επιφάνεια της μεμβράνης. Η αποκρυπτογράφηση της κρυσταλλικής δομής της ροδοψίνης επέτρεψε την επιβεβαίωση ενός αριθμού υποθέσεων σχετικά με τη δομή των υποδοχέων που συνδέονται με τις G-πρωτεΐνες (Palczewski et al., 2000).

Β-αδρενεργικοί υποδοχείς [επεξεργασία | επεξεργασία κωδικού]

Η αλληλουχία αμινοξέων των διαμεμβρανικών περιοχών (σχηματίζοντας τον υποτιθέμενο θύλακα για επινεφρίνη και νορεπινεφρίνη) και των τριών υποτύπων β-αδρενεργικού υποδοχέα ήταν 60% παρόμοια. Η μέθοδος κατευθυνόμενης μεταλλαξογένεσης στον β2-αδρενεργικό υποδοχέα αποκάλυψε αμινοξέα που αλληλεπιδρούν με μεμονωμένες λειτουργικές ομάδες μορίων κατεχολαμίνης.

Η ενεργοποίηση όλων των β-αδρενεργικών υποδοχέων οδηγεί σε αύξηση της δραστικότητας της αδενυλικής κυκλάσης μέσω της πρωτεΐνης Gs (Κεφάλαιο 2, Taussig and Gilman, 1995). Ταυτόχρονα, η cAMP συσσωρεύεται, η πρωτεϊνική κινάση Α ενεργοποιείται και πολλές κυτταρικές πρωτεΐνες φωσφορυλιώνονται και ενεργοποιούνται (βλέπε παρακάτω). Επιπλέον, η πρωτεΐνη Gs δρα άμεσα στα αργά κανάλια ασβεστίου της επιφανειακής μεμβράνης των καρδιακών κυττάρων και των σκελετικών μυών, αυξάνοντας την πιθανότητα ανοίγματος τους. Αυτό δημιουργεί μια πρόσθετη ευκαιρία για τη ρύθμιση της λειτουργίας αυτών των οργάνων..

Η πρωτεϊνική κινάση Α (εξαρτώμενη από cAMP πρωτεϊνική κινάση) θεωρείται γενικά ο πρωταρχικός στόχος του cAMP. Σε μια ανενεργή μορφή, είναι ένα τετραμερές δύο ρυθμιστικών (R) και δύο καταλυτικών (C) υπομονάδων - Η δέσμευση του cAMP σε αυτό οδηγεί σε 10.000-100.000 φορές μείωση της συγγένειας των ρυθμιστικών υπομονάδων για καταλυτικές υπομονάδες, αποσύνδεση ρυθμιστικών υπομονάδων και ενεργοποίηση καταλυτικών υπομονάδων (Francis και Corbin, 1994 · Smith et αϊ., 1999). Η δραστική πρωτεΐνη κινάση Α φωσφορυλιώνει διάφορες κυτταρικές πρωτεΐνες, γεγονός που οδηγεί στα χαρακτηριστικά χαρακτηριστικά της ενεργοποίησης των β-αδρενεργικών υποδοχέων. Μετά την παύση της δράσης της πρωτεϊνικής κινάσης Α, οι πρωτεΐνες αποφωσφορυλιώνονται με φωσφοπρωτεϊνικές φωσφατάσες. Η εξειδίκευση των αντιδράσεων που καταλύονται από την πρωτεϊνική κινάση Α οφείλεται στο γεγονός ότι σχετίζεται με ορισμένες περιοχές κυτταρικών μεμβρανών. Αυτός ο σύνδεσμος, με τη σειρά του, διαμεσολαβείται από τις λεγόμενες άγκυρες πρωτεΐνες της πρωτεϊνικής κινάσης Α (Edwards και Scott, 2000).

Ένα τυπικό και πολύ γνωστό παράδειγμα αυτής της αλληλουχίας αντιδράσεων είναι η ενεργοποίηση της ηπατικής φωσφορυλάσης. Αυτό το ένζυμο καταλύει την περιοριστική ταχύτητα αντίδρασης γλυκογονόλυσης - τη μετατροπή της γλυκόζης σε 1-φωσφορική γλυκόζη. Η ενεργοποίησή του συμβαίνει ως εξής: πρωτεϊνική κινάση φωσφορυλιωμένη φωσφορυλάση κινάση, και αυτή, με τη σειρά της, φωσφορυλιώνει και έτσι ενεργοποιεί τη φωσφορυλάση. Λόγω αυτού του καταρράκτη αντιδράσεων φωσφορυλίωσης, εμφανίζεται σημαντική αύξηση του σήματος: αρκεί να ενεργοποιηθούν μόνο μερικοί β-αδρενεργικοί υποδοχείς, έτσι ώστε μετά από σύντομο χρονικό διάστημα να σχηματιστεί ένας μεγάλος αριθμός ενεργών μορίων φωσφορυλάσης.

Ταυτόχρονα με την ενεργοποίηση της ηπατικής φωσφορυλάσης, η πρωτεϊνική κινάση Α φωσφορυλιώνει και έτσι απενεργοποιεί ένα άλλο ένζυμο, τη συνθετάση γλυκογόνου. Αυτό το ένζυμο καταλύει τη μεταφορά καταλοίπων γλυκόζης από UDP-γλυκόζη στο γλυκογόνο και η απενεργοποίησή του συνοδεύεται από αναστολή του σχηματισμού του τελευταίου. Έτσι, το cAMP όχι μόνο ενισχύει το σχηματισμό γλυκόζης από γλυκογόνο, αλλά επίσης καταστέλλει τη σύνθεσή του. Και οι δύο οδηγούν στην κινητοποίηση της γλυκόζης από το ήπαρ.

Παρόμοιες αντιδράσεις οδηγούν στην ενεργοποίηση της ευαίσθητης στις ορμόνες λιπάσης (τριγλυκεριδική λιπάση) και στην κινητοποίηση ελεύθερων λιπαρών οξέων από λιπώδη ιστό. Αυτή η λιπάση φωσφορυλιώνεται και έτσι ενεργοποιείται από την πρωτεϊνική κινάση Α. Έτσι, οι κατεχολαμίνες οδηγούν στην απελευθέρωση επιπρόσθετων υποστρωμάτων για οξειδωτικό μεταβολισμό.

Στην καρδιά, η ενεργοποίηση των β-αδρενεργικών υποδοχέων έχει θετικά ινοτροπικά και χρονοτροπικά αποτελέσματα. Όταν αυτοί οι υποδοχείς διεγείρονται σε καρδιομυοκύτταρα, αυξάνεται η συγκέντρωση του cAMP και αυξάνεται η φωσφορυλίωση πρωτεϊνών όπως η τροπονίνη και η φωσφολαμπάνη. Αυτό μπορεί να επηρεάσει τόσο τις ενδοκυτταρικές ροές Ca3 + όσο και τις επιδράσεις αυτού του ιόντος. Επιπλέον, η πρωτεΐνη Gs μπορεί να δρα άμεσα σε αργά κανάλια ασβεστίου, αυξάνοντας την πιθανότητα ανοίγματος τους..

Άλφα-αδρενεργικοί υποδοχείς [επεξεργασία | επεξεργασία κωδικού]

Η αλληλουχία αμινοξέων και των 6 υποομάδων α-αδρενεργικών υποδοχέων καθορίστηκε με βάση τη δομή τριών γονιδίων α1-αδρενεργικών υποδοχέων (α1Α, α1Β και α1D · Zhong and Miimeman, 1999) και τριών γονιδίων α2-αδρενεργικών υποδοχέων (aM, a2B και a2C; Bylund, 1992). Αποδείχθηκε ότι αυτή η αλληλουχία είναι σύμφωνη με το εκτεταμένο σχήμα υποδοχέων με επτά διαμεμβρανικές περιοχές, σε συνδυασμό με Ο-πρωτεΐνες. Παρόλο που οι α-αδρενεργικοί υποδοχείς δεν μελετώνται τόσο καλά όσο οι β-αδρενεργικοί υποδοχείς, η δομή τους και η σχέση του με τη συγγένεια προσδέματος και την ενεργοποίηση της G-πρωτεΐνης είναι γενικά τα ίδια όπως και για τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς (βλέπε παραπάνω) και άλλους υποδοχείς που συνδέονται με G-πρωτεΐνες (Κεφ. 2). Η αλληλουχία αμινοξέων των διαμεμβρανικών περιοχών και των τριών υποομάδων α-αδρενεργικών υποδοχέων και και οι τρεις υποομάδες α2-αδρενεργικών υποδοχέων ήταν 75% παρόμοια.

Ταυτόχρονα, οι ar και a2-αδρενεργικοί υποδοχείς δεν είναι περισσότερο παρόμοιοι μεταξύ τους από τους α- και β-αδρενεργικούς υποδοχείς (κατά 30 και 40%, αντίστοιχα).

Άλφα2-αδρενεργικοί υποδοχείς. Όπως μπορείτε να δείτε από τον πίνακα. 6.4, οι α2-αδρενεργικοί υποδοχείς μπορούν να συσχετιστούν με μια ποικιλία τελεστών (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Το πρώτο ανακαλυφθέν αποτέλεσμα ενεργοποίησης αυτών των υποδοχέων ήταν η αναστολή της αδενυλικής κυκλάσης. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, αντιθέτως, παρατηρείται αύξηση της δραστικότητας αυτού του ενζύμου, που προκαλείται είτε από τις Ρ-υπομονάδες της πρωτεΐνης G, είτε από ασθενή άμεση διέγερση της πρωτεΐνης Gs. Ο φυσιολογικός ρόλος της αυξημένης δραστικότητας της αδενυλικής κυκλάσης δεν είναι σαφής. Η ενεργοποίηση των α2-αδρενεργικών υποδοχέων οδηγεί στο άνοιγμα καναλιών καλίου που εξαρτώνται από G-πρωτεΐνη και, κατά συνέπεια, σε υπερπόλωση. Η ενεργοποίηση των α2-αδρενεργικών υποδοχέων μπορεί επίσης να συνοδεύεται από μείωση της πιθανότητας ανοίγματος αργών καναλιών ασβεστίου. Αυτός ο μηχανισμός προκαλείται από πρωτεΐνες G0. Άλλα αποτελέσματα ενεργοποίησης αυτών των υποδοχέων περιλαμβάνουν επιτάχυνση της ανταλλαγής Na + / H +, αύξηση της δραστικότητας της φωσφολιπάσης Cp2 και το σχηματισμό αραχιδονικού οξέος, αύξηση της υδρόλυσης φωσφοϊνοκυττάρων και αύξηση της συγκέντρωσης ενδοκυτταρικού Ca. Ο τελευταίος μηχανισμός οφείλεται στη συστολή των λείων μυών υπό την επίδραση των α2-αδρενοδιεγερτικών. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι η ενεργοποίηση των α2-αδρενοϋποδοχέων μπορεί να οδηγήσει στη διέγερση των ενεργοποιημένων μιτογόνων πρωτεϊνικών κινασών, προφανώς με την απελευθέρωση του συμπλόκου Py από G-πρωτεΐνες ευαίσθητες στην τοξίνη κοκκύτη (Della Rocca et al., 1997; Richman and Regan, 1998 ). Αυτός και παρόμοιοι μηχανισμοί προκαλούν την ενεργοποίηση των κινασών τυροσίνης και ολόκληρης της επακόλουθης αλυσίδας συμβάντων (παρόμοια με τους υποδοχείς πεπτιδίων που συνδέονται με τις κινάσες τυροσίνης). Έτσι, οι α2-αδρενεργικοί υποδοχείς μπορούν να προκαλέσουν πολλά συστήματα ενδοκυτταρικής μετάδοσης σήματος, αλλά ο ρόλος καθενός από αυτούς στις συνέπειες της ενεργοποίησης αυτών των υποδοχέων δεν είναι ακόμη σαφής. Ο πιο σημαντικός ρόλος στην αναστολή της απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης από συμπαθητικές απολήξεις και στη μείωση του κεντρικού συμπαθητικού μηνύματος (που οδηγεί σε μείωση της αρτηριακής πίεσης) διαδραματίζεται από a2A-αδρενορεπτόπτες (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Επιπλέον, αυτοί οι υποδοχείς μεσολαβούν εν μέρει στο ηρεμιστικό αποτέλεσμα των επιλεκτικών α2-αδρενοδιεγερτικών και στην ικανότητά τους να μειώσουν την απαιτούμενη δόση εισπνεόμενων αναισθητικών (Lakhlani et al., 1997).

Άλφα 1-αδρενεργικοί υποδοχείς. Αυτοί οι υποδοχείς συνδέονται επίσης με μια ποικιλία ενδοκυτταρικών μηχανισμών σηματοδότησης. Το πιο σημαντικό από αυτά είναι η απελευθέρωση Ca2 * από το ενδοπλασματικό δίκτυο στο κυτταρόπλασμα. Προφανώς, αυτό οφείλεται στην ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Cβ από την πρωτεΐνη Gq. Με τη σειρά του, η φωσφολιπάση Cβ προκαλεί υδρόλυση φωσφοϊνοσιτιδίων μεμβράνης με το σχηματισμό δύο δευτερολέπτων μεσολαβητών, DAG και IF3. Το τελευταίο, ενεργώντας στον αντίστοιχο υποδοχέα, προκαλεί την απελευθέρωση Ca από το ενδοπλασματικό δίκτυο. Το DAH είναι ένας ισχυρός ενεργοποιητής της πρωτεϊνικής κινάσης C (Berridge, 1993), ο οποίος επιπλέον ενεργοποιείται από ασβέστιο. Αλλαγές στη δραστικότητα των πρωτεϊνικών κινασών - όχι μόνο της πρωτεϊνικής κινάσης C, αλλά επίσης, για παράδειγμα, ένας αριθμός πρωτεϊνικών κινασών που εξαρτώνται από Ca2 + -καλμοδουλίνη (Dempsey et al., 2000; Braun and Schulmanm, 199S) - είναι ένα σημαντικό συστατικό της απόκρισης στην ενεργοποίηση των α1-αδρενεργικών υποδοχέων. Έτσι, σε ορισμένα είδη ζώων, οι α1-αδρενεργικοί υποδοχείς διεγείρουν την κινητοποίηση γλυκόζης από το ήπαρ. Αυτό πραγματοποιείται, πρώτον, λόγω της ενεργοποίησης της φωσφορυλάσης κινάσης από το απελευθερούμενο ασβέστιο, και δεύτερον, λόγω της φωσφορυλίωσης από την πρωτεϊνική κινάση C και, κατά συνέπεια, απενεργοποίηση της συνθετάσης γλυκογόνου. Γενικά, η πρωτεϊνική κινάση C φωσφορυλιώνει πολλά υποστρώματα, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνών μεμβράνης που σχηματίζουν κανάλια ιόντων, αντλίες και εναλλάκτες (για παράδειγμα, Ca2 + -ATPase). Ίσως αυτοί οι μηχανισμοί εμπλέκονται στη ρύθμιση της ιοντικής διαπερατότητας..

Η διέγερση των α1-αδρενεργικών υποδοχέων οδηγεί επίσης στην ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Α2 και στο σχηματισμό αραχιδονικού οξέος. Ο μεταβολισμός της κατά μήκος των οδών κυκλοοξυγενάσης και λιποξυγενάσης συνοδεύεται από το σχηματισμό προσταγλανδινών και λευκοτριενίων, αντίστοιχα (Κεφάλαιο 26). Τα α-αδρενοδιεγερτικά (συμπεριλαμβανομένης της αδρεναλίνης) προκαλούν αύξηση της δραστικότητας της φωσφολιπάσης Α2 σε πολλούς ιστούς και κυτταρικές καλλιέργειες, γεγονός που υποδηλώνει τη σημασία αυτής της οδού. Υπό τη δράση της φωσφολιπάσης D, το φωσφατιδικό οξύ σχηματίζεται από λεκιθίνη (φωσφατιδυλοχολίνη). Ο ίδιος ο τελευταίος μπορεί να παίξει το ρόλο ενός δεύτερου μεσολαβητή, προκαλώντας την απελευθέρωση ασβεστίου από το ενδοπλασματικό δίκτυο, αλλά επιπλέον μετατρέπεται σε DAG. Πρόσφατα, έχει αποδειχθεί ότι η φωσφολιπάση D χρησιμεύει ως σημείο εφαρμογής του ADP-ριβοζυλιωτικού παράγοντα (ARF), πράγμα που σημαίνει ότι μπορεί να παίζει ρόλο στη ρύθμιση της ενδοκυτταρικής μεταφοράς μακρομορίων. Τέλος, υπάρχουν ενδείξεις ότι στον λείο μυ, η ενεργοποίηση των α-αδρενεργικών υποδοχέων επηρεάζει τους αργούς διαύλους ασβεστίου μέσω των G-πρωτεϊνών.

Στους περισσότερους λείους μυς, μια αύξηση της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης του Ca + προκαλεί μείωση λόγω της ενεργοποίησης των εξαρτώμενων από ασβέστιο πρωτεϊνικών κινασών, για παράδειγμα, της εξαρτώμενης από ασβέστιο κινάσης ελαφριάς αλυσίδας μυοσίνης (σε λείο μυ, η συστολή προκαλείται ακριβώς από φωσφορυλίωση αυτών των αλυσίδων; Stull et al., 1990). Από την άλλη πλευρά, στους λείους μύες του γαστρεντερικού σωλήνα, μια αύξηση της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης του Ca3 * κατά την ενεργοποίηση των α1-αδρενεργικών υποδοχέων οδηγεί, αντίθετα, στη χαλάρωση - ως αποτέλεσμα του ανοίγματος των εξαρτώμενων από Ca2 + καναλιών καλίου και της υπερπόλωσης (McDonald et al., 1994).

Όπως στην περίπτωση των α2-αδρενεργικών υποδοχέων, υπάρχουν επαρκή στοιχεία που πιστεύουν ότι η διέγερση των α1-αδρενεργικών υποδοχέων οδηγεί στην ενεργοποίηση μιτογόνων και άλλων πρωτεϊνικών κινασών (για παράδειγμα, φωσφατιδυλοσινοτόλη-3-κινάση) που ρυθμίζουν την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων (Dorn και Brown, 1999; Gutkind), 1998). Έτσι, η παρατεταμένη διέγερση αυτών των υποδοχέων ενισχύει την ανάπτυξη καρδιομυοκυττάρων και αγγειακών λείων μυών..

Εντοπισμός αδρενεργικών υποδοχέων [επεξεργασία | επεξεργασία κωδικού]

Οι προσυναπτικοί α2- και β2-αδρενεργικοί υποδοχείς παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης από συμπαθητικά τερματικά. Επιπλέον, οι προσυναπτικοί α2-αδρενεργικοί υποδοχείς μπορούν να καταστέλλουν την απελευθέρωση άλλων μεσολαβητών από κεντρικούς και περιφερειακούς νευρώνες. Οι μετασυναπτικοί α2- και β2-αδρενεργικοί υποδοχείς βρίσκονται σε πολλούς τύπους νευρώνων στον εγκέφαλο. Στην περιφέρεια, οι μετασυναπτικοί α2-αδρενεργικοί υποδοχείς βρίσκονται στους λείους μύες των αγγείων και άλλων οργάνων (η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων οδηγεί σε συστολή λείων μυών), των λιποκυττάρων και των εκκριτικών επιθηλιακών κυττάρων (στο έντερο, τα νεφρά και τους ενδοκρινικούς αδένες). Οι μετασυναπτικοί β2-αδρενεργικοί υποδοχείς υπάρχουν στο μυοκάρδιο που λειτουργεί (η ενεργοποίησή τους συνοδεύεται από θετικό ινοτροπικό αποτέλεσμα), στους λείους μυς των αιμοφόρων αγγείων και σε άλλα όργανα (η ενεργοποίηση συνοδεύεται από χαλάρωση). Τόσο οι α2- όσο και οι β2-αδρενεργικοί υποδοχείς βρίσκονται συχνά σε περιοχές μακριά από τα αδρενεργικά άκρα. Τις περισσότερες φορές, αυτοί οι εξωσυναπτικοί υποδοχείς βρίσκονται στους αγγειακούς λείους μυς και τα κύτταρα του αίματος (αιμοπετάλια και λευκοκύτταρα). μπορούν να ενεργοποιηθούν κυρίως από κατεχολαμίνες στο αίμα (αδρεναλίνη).

Οι μετασυναπτικοί α1- και β1-αδρενεργικοί υποδοχείς, αντίθετα, σε περιφερειακά όργανα συνήθως βρίσκονται απευθείας στην περιοχή των αδρενεργικών καταλήξεων και επομένως ενεργοποιούνται κυρίως από έναν μεσολαβητή που απελευθερώνεται από αυτά τα άκρα. Είναι επίσης άφθονα στον εγκέφαλο των θηλαστικών..

Η κατανομή μεμονωμένων υποομάδων α1- και α2-αδρενεργικών υποδοχέων (βλέπε παραπάνω) δεν είναι πλήρως κατανοητή. Χρησιμοποιώντας φθορίζουσα in situ υβριδοποίηση για την ανίχνευση RNA υποδοχέων και χρησιμοποιώντας αντισώματα ειδικά για μεμονωμένες υποομάδες υποδοχέων, αποδείχθηκε ότι οι α2Α-αδρενεργικοί υποδοχείς στον εγκέφαλο μπορούν να είναι τόσο προ-συναπτικοί όσο και μετασυναπτικοί. Αυτά και άλλα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι υποδοχείς αυτής της υποομάδας παίζουν το ρόλο των προσυναπτικών αυτοϋποδοχέων στους κεντρικούς αδρενεργικούς νευρώνες (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Με παρόμοιες μεθόδους, βρέθηκε ότι οι α1Α-αδρενεργικοί υποδοχείς κυριαρχούν στους λείους μυς του προστάτη (Walden et al., 1997).

Ευαισθητοποίηση [επεξεργασία | επεξεργασία κωδικού]

Η μακροχρόνια επίδραση των κατεχολαμινών στον ιστό συνοδεύεται από σταδιακή μείωση της απόκρισης σε αυτές. Αυτό το φαινόμενο, που ονομάζεται εθισμός, ανθεκτικότητα, ταχυφυλαξία και απευαισθητοποίηση, περιορίζει σημαντικά τη διάρκεια και την αποτελεσματικότητα των κατεχολαμινών και παρόμοιων ουσιών (Κεφάλαιο 2). Η απευαισθητοποίηση είναι ευρέως γνωστή, αλλά οι μηχανισμοί της δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Έχουν μελετηθεί λεπτομερώς στο παράδειγμα των β-αδρενεργικών υποδοχέων, η ενεργοποίηση των οποίων οδηγεί στο σχηματισμό του cAMP.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι το μέγεθος της απόκρισης των ιστών στις κατεχολαμίνες ρυθμίζεται σε διάφορα επίπεδα, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων, των G-πρωτεϊνών, της αδενυλικής κυκλάσης και της φωσφοδιεστεράσης. Έτσι, η απευαισθητοποίηση μπορεί να οφείλεται σε διαφορετικούς μηχανισμούς. αναλόγως, μπορεί να εκδηλωθεί με διαφορετικούς τρόπους. Μερικές φορές (ειδικά με αλλαγές στο επίπεδο του υποδοχέα) αφορά μόνο β-αδρενοδιεγερτικά. Αυτή είναι η λεγόμενη ομόλογη απευαισθητοποίηση. Σε άλλες περιπτώσεις, σε απόκριση στη δράση του β-αδρενοδιεγερτικού, μειώνεται η απόκριση σε πολλές ουσίες που ενισχύουν τη σύνθεση cAMP που συνδέεται με τον υποδοχέα. Αυτή η απευαισθητοποίηση ονομάζεται ετερόλογη. Μπορεί επίσης να προκληθεί από αλλαγές στο επίπεδο του υποδοχέα, αλλά μπορεί επίσης να επηρεάσει άλλα στάδια του ενδοκυτταρικού καταρράκτη σηματοδότησης.

Ένας από τους πιο σημαντικούς μηχανισμούς για την ταχεία ρύθμιση της λειτουργίας των β-αδρενεργικών υποδοχέων είναι η φωσφορυλίωση αυτών των υποδοχέων όταν διεγείρονται από ένα πρόσδεμα. Ως αποτέλεσμα, η ευαισθησία των υποδοχέων στις κατεχολαμίνες μειώνεται. Αυτή η φωσφορυλίωση μπορεί να οφείλεται σε διαφορετικές πρωτεϊνικές κινάσες, αλλά οι συνέπειές της είναι οι ίδιες - η σύνδεση του υποδοχέα με την πρωτεΐνη Gs αποσυνδέεται και, κατά συνέπεια, η ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης μειώνεται..

Ετερόλογη απευαισθητοποίηση [επεξεργασία | επεξεργασία κωδικού]

Μία από τις πρωτεϊνικές κινάσες που συνδέονται με φωσφορυλιωμένους G-πρωτεΐνες υποδοχείς είναι η πρωτεϊνική κινάση Α. Όπως ήδη αναφέρθηκε, ενεργοποιείται από την cAMP, η οποία παράγεται από αδενυλική κυκλάση. Το τελευταίο, με τη σειρά του, ενεργοποιείται με διέγερση β-αδρενεργικών υποδοχέων. Έτσι, η πρωτεϊνική κινάση Α παρέχει αρνητική ανάδραση: σε απόκριση στη διέγερση, οι β-αδρενεργικοί υποδοχείς φωσφορυλιώνονται και απευαισθητοποιούνται (Hausdorff et al., 1990). Έχει αποδειχθεί ότι η φωσφορυλίωση των β2-αδρενεργικών υποδοχέων συμβαίνει στην περιφερική περιοχή του τρίτου ενδοκυτταρικού βρόχου και στην εγγύς περιοχή του ενδοκυτταρικού (Ο-τερματικού) πεδίου (Εικ. 6.6). Η ετερόλογη απευαισθητοποίηση οφείλεται στη φωσφορυλίωση της τρίτης περιοχής ενδοκυτταρικού βρόχου (Clark et αϊ., 1989). Προφανώς, αυτό αλλάζει τη διαμόρφωση του υποδοχέα και, κατά συνέπεια, διακόπτει τη σύνδεσή του με την πρωτεΐνη Gs.

Περιγραφή για το σχ. 6.6. Τοποθεσίες φωσφορυλίωσης β2-αδρενοϋποδοχέων. Από την εξωκυτταρική πλευρά, φαίνονται οι υποτιθέμενες δισουλφιδικές γέφυρες μεταξύ των δύο εξωκυτταρικών βρόχων και, στην περιοχή του εξωκυτταρικού (Ν-τερματικού) τομέα, δύο χαρακτηριστικές θέσεις γλυκοσυλίωσης ασπαρτικού οξέος (PR). Η κυτταροπλασματική πλευρά δείχνει τις θέσεις φωσφορυλίωσης από πρωτεΐνες κινάση Α και κινάση Ρ-αδρενεργικούς υποδοχείς. Η φωσφορυλίωση του ενδοκυτταρικού (C-τερματικού) πεδίου από την κινάση των ρ-αδρενεργικών υποδοχέων οδηγεί στη σύνδεση με τον υποδοχέα ρ-αρτερίνης και στη διακοπή της σύνδεσης του υποδοχέα με την πρωτεΐνη Ο. Αυτός ο μηχανισμός βασίζεται στην ομόλογη απευαισθητοποίηση, ενώ η φωσφορυλίωση από την πρωτεϊνική κινάση Α οδηγεί σε ετερόλογη απευαισθητοποίηση (βλέπε κείμενο). Το σχήμα ζιγκ-ζαγκ δείχνει την ομάδα παλμιτοϋλίου ομοιοπολικά συνδεδεμένη στον ρ2-αδρενεργικό υποδοχέα με Cis341. KBA - κινάση β-αδρενεργικών υποδοχέων, PKA - πρωτεϊνική κινάση A. Collins et al., 1992.

Ομόλογη απευαισθητοποίηση [επεξεργασία | επεξεργασία κωδικού]

Μια ειδική πρωτεϊνική κινάση, β-αδρενεργική υποδοχέα κινάση, φωσφορυλιώνει μόνο αυτούς τους υποδοχείς και μόνο όταν ένα διεγερτικό σχετίζεται με αυτούς (Benovic et al., 1986). Αποδείχθηκε ότι ανήκει σε μια οικογένεια τουλάχιστον έξι κινασών υποδοχέων συζευγμένων με G-πρωτεΐνες. Αυτές οι κινάσες, οι οποίες σχηματίζουν την οικογένεια κινασών υποδοχέων G-πρωτεΐνης (GRK), φωσφορυλιώνουν και επομένως ρυθμίζουν τη λειτουργία πολλών υποδοχέων σε αυτήν την οικογένεια. Δεδομένου ότι οι κινάσες της οικογένειας GRK δρουν μόνο σε ενεργοποιημένους υποδοχείς που σχετίζονται με διεγερτικά, παρέχουν ομόλογη - ειδική πρόσδεμα - απευαισθητοποίηση. Η δομή όλων των κινασών της οικογένειας GRK είναι παρόμοια (Krupnick and Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Ένα παράδειγμα τέτοιων κινασών είναι η GRK1 κινάση, που παλαιότερα ονομαζόταν κινάση ροδοψίνης. Αυτό το ένζυμο ρυθμίζει τη λειτουργία της ροδοψίνης πρωτεΐνης φωτοϋποδοχέα. Η κινάση GRK1 βρίσκεται κυρίως σε ράβδους και κώνους, και, για παράδειγμα, η GRK2 κινάση βρίσκεται σε μεγάλη ποικιλία κυττάρων. Για πραγματική τεμπελιά, η GRKI κινάση είναι η μόνη κινάση σε αυτήν την οικογένεια για την οποία έχει δημιουργηθεί ένα υπόστρωμα (ροδοψίνη). για τις υπόλοιπες κινάσες της οικογένειας GRK, δεν βρέθηκε σαφής συσχέτιση με τον έναν ή τον άλλο υποδοχέα. Οι β-αδρενοϋποδοχείς που ενεργοποιούνται από διεγερτικά αλληλεπιδρούν με την πρωτεΐνη Gs, προκαλώντας την αποσύνθεσή της στην υπομονάδα a και στο σύμπλοκο Py (Κεφάλαιο 2). Το τελευταίο παραμένει στερεωμένο στην κυτταρική μεμβράνη μέσω ενός υπολείμματος λιπιδίου (γερανύλ-γερανύλ) και, ταυτόχρονα, προάγει προφανώς τη σύνδεση στη μεμβράνη της κινάσης του β-αδρενεργικού υποδοχέα (GRK Ι κινάση) ή σταθεροποιεί αυτόν τον δεσμό. Αυτό εξασφαλίζει τη φωσφορυλίωση του δεσμευμένου με διεγέρτη και ενεργοποιημένου β-αδρενεργικού υποδοχέα, ο οποίος εμφανίζεται στην περιοχή πολλαπλών υπολειμμάτων σερίνης κοντά στο Ο-τερματικό θραύσμα (Εικ. 6.6).

Ο τομέας που δεσμεύει το σύμπλεγμα Ru υπάρχει επίσης στην GRK3 κινάση. Οι κινάσες GRK4 και GRK6 περιέχουν ένα υπόλειμμα παλμιτικού οξέος και η κινάση GRK5 περιέχει δύο κύριους τομείς σύνδεσης φωσφολιπιδίου (Krupnick and Benovic, 1998). Οι κινάσες της οικογένειας GRK φωσφορυλιώνουν πολλούς άλλους συζευγμένους με G-πρωτεΐνες υποδοχείς (συμπεριλαμβανομένων των α1Α και α2Α αδρενεργικών υποδοχέων, υποδοχέων θρομβίνης, υποδοχέων αγγειοτενσίνης) και ορισμένων άλλων πρωτεϊνών. Οι αναστολείς των οικογενών κινασών GRK μπορούν να μειώσουν τη σοβαρότητα της απευαισθητοποίησης και η υπερέκφραση των οικογενειών των GRK σε καρδιομυοκύτταρα μειώνει την απόκρισή τους στα β-αδρενοδιεγερτικά (Koch et al., 1995). Είναι ενδιαφέρον ότι μια μείωση αυτής της απόκρισης είναι συχνή στην καρδιακή ανεπάρκεια, και υπάρχουν ενδείξεις ότι τέτοιοι ασθενείς έχουν αυξημένη έκφραση των οικογενειών των GRK στο μυοκάρδιο (Lingerer et al. 1993).

Ενώ η φωσφορυλίωση του συζευγμένου με Ο-πρωτεΐνη υποδοχέα από πρωτεϊνική κινάση Α οδηγεί άμεσα σε απευαισθητοποίηση, η φωσφορυλίωση από μόνη της από τις οικογένειες GRK κινάσης είναι προφανώς ανεπαρκής. Πιστεύεται ότι πρέπει να υπάρχει μια άλλη αντίδραση στην οποία μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη συνδυάζεται με έναν φωσφορυλιωμένο υποδοχέα και, με αλλοστερική τροποποίηση, εμποδίζει την αλληλεπίδρασή της με την Ο-πρωτεΐνη. Στην πραγματικότητα, μιλάμε για μια ολόκληρη οικογένεια πρωτεϊνών που δρουν με παρόμοιο τρόπο σε πολλούς υποδοχείς (Krupnick and Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). Στην περίπτωση των υποδοχέων σε συνδυασμό με τις G-πρωτεΐνες, αυτή η πρωτεΐνη ονομάζεται ρ-αρτεστίνη (από την αγγλική διακοπή - για να κρατήσει, να σταματήσει), και στην περίπτωση των φωτοϋποδοχικών κυττάρων, απλώς αρτερίνη. Η φωσφορυλίωση του υποδοχέα επιταχύνει δραματικά τη δέσμευσή του με τις αρρετίνες. Αυτή η δέσμευση παίζει κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση των κυτταρικών αποκρίσεων στην ενεργοποίηση του υποδοχέα..

Επιπλέον, η δράση στους υποδοχείς των διεγερτικών προκαλεί μια γρήγορη (μέσα σε λίγα λεπτά) αναστρέψιμη εσωτερίκευση των υποδοχέων και μια πιο αργή (εντός ωρών) μείωση στον αριθμό τους. Η έννοια της εσωτερικοποίησης δεν είναι απολύτως σαφής. Υπάρχουν ενδείξεις ότι παίζει ρόλο σε ορισμένους (Daaka et al., 1998), αλλά όχι σε όλες τις περιπτώσεις διέγερσης ενεργοποιημένων με μιτογόνο πρωτεϊνικών κινασών σε απόκριση στην ενεργοποίηση των συζευγμένων πρωτεϊνών G-πρωτεϊνών (Schramm and Limbird, 1999; Pierce et αϊ., 2000). Από ποσοτική άποψη, η σημασία της εσωτερικοποίησης για απευαισθητοποίηση μπορεί να είναι μικρή, ιδιαίτερα, επειδή σε πολλά κύτταρα, στα στάδια μεταξύ της ενεργοποίησης του β-αδρενεργικού υποδοχέα και των τελικών αντιδράσεων των τελεστών πρωτεϊνών, λαμβάνει χώρα μια σημαντική αύξηση του σήματος. Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις ότι, κατά την εσωτερίκευση, οι υποδοχείς μπορούν να αποφωσφορυλιωθούν και να αποκατασταθούν στην ευαισθησία τους στα διεγερτικά. Η μείωση του αριθμού των υποδοχέων οδηγεί σε μακροχρόνια απευαισθητοποίηση. Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι διαμεσολαβείται από διάφορους μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών στον ρυθμό εναλλαγής των υποδοχέων, τη μεταγραφή των γονιδίων τους και τη σταθερότητα του mRNA τους. Αυτές οι διαδικασίες είναι πολύπλοκες και δεν είναι πλήρως κατανοητές (Collins et al., 1992).

Υπάρχουν ενδείξεις εσωτερικοποίησης και μείωση του αριθμού των α2-αδρενεργικών υποδοχέων, αν και αυτές οι διαδικασίες είναι πολύ διαφορετικές για διαφορετικές υποομάδες (Saunders and Limbird, 1999; Heck and Bylund, 1998). Επιπλέον, αρκετές μελέτες έχουν βρει την εσωτερίκευση και τη φωσφορυλίωση μετά την ενεργοποίηση από τους διεγερτικούς και α-αδρενεργικούς υποδοχείς (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000).